来源：星空体育app官网入口 发布时间：2026-01-02 08:07:23
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环丁烷、、等已大范围的运用于药物管线，但含硫四元环 —— 硫杂环丁烷化合物，却因组成瓶颈长时间被忽视。本文介绍一种稳健且可规模化的组成渠道，以易获取的硫杂环丁烷-3-酮和表硫氯醇为开始质料，成功制备出包括 S(II)、S(IV)、S(VI) 三种硫氧化态的多样化 3-替代和 3,3-二替代杂环丁烷构建块
已从实验室的 “潜力药效团” 迈入临床运用阶段，现在已有 1 款获批药物（Rilzabrutinib）、9 款临床候选药物、2 款东西化合物及 3 款 2024 年新发表先导化合物含氧化杂环丁烷。砌块化学已对氧杂环丁烷进行屡次介绍，点击下图检查。
近十年来在药物发现中渐渐的变盛行，现在至少有七种已同意的药物含有氮杂环丁烷残基，数十种其他含氮杂环丁烷的生物活性分子正处于不同的临床试验阶段。点击下图检查对氮杂环丁烷的详细介绍。
硫杂环丁烷长时间被药物研制忽视，但文献中存在多种具有生物活性的衍生物，如二肽甜味剂阿力甜、RORγt 反向激动剂、EZH2 抑制剂、FAP 抑制剂、杀虫剂等。
硫原子的低电负性和大尺度使硫杂环丁烷应变更低，比氧杂环丁烷、氮杂环丁烷更安稳，不易产生开环反响。
硫原子可产生氧化复原反响，构成 S(II)、S(IV)、S(VI) 三种氧化态，有望经过调理氧化态精密调控化合物理化性质，成为 “三位一体” 的多样化东西。
之前介绍过一种光催化反响，经一步反响，氧代环丁烷中氧原子可转变为氮原子、硫原子等（O→S、O→N、O→C），用于药物后期官能化，简化杂乱药物组成。
以两种易获取的开始质料 ——3-酮基硫杂环丁烷（可公斤级购买） 和表硫氯醇为中心，规划了多条高效组成途径，成功制备出 3-替代、3,3-二替代硫杂环丁烷衍生物，包括羧酸、胺、肼、醇、烷基卤、磺酰卤等多种功用类型，且完成硫氧化态的精准调控。
mCPBA 氧化为 S(VI) 态砜。砜经甲磺酰化后，经过不同亲核替代反响，高效制备 N-甲基胺、肼、磺酰氯、磺酰氟等衍生物，要害过程收率最高达 97%，组成途径高效且产品多样。
以 3-酮基硫杂环丁烷为质料，经过复原胺化、与 Boc-肼反响别离制备 S(II) 态胺和肼；再以 S(II) 态胺为前体，经 NaIO4挑选性氧化与脱维护，取得 S(IV) 态亚砜胺，处理了传统办法规模化难的问题。
以表硫氯醇为开始物，与反响生成腈，经碱性水解得羧酸（可酯化）。经过调控
mCPBA 用量完成氧化态可控，1.1 eq得 S(IV) 态亚砜羧酸，过量得 S(VI) 态砜羧酸， 为极性可调的羧酸类构建块供给组成途径 。
3-羧基硫杂环丁烷经 BH3复原为醇，mCPBA 氧化为砜醇。砜醇经甲磺酰化活化后，与卤离子亲核替代得溴化物、碘化物等烷基化试剂，还可与甲胺反响制备 N-甲基胺，验证了组成战略的通用性。
将3-羧基硫杂环丁烷转化为 Weinreb 酰胺，与格氏试剂反响生成酮中间体。以酮为根底，经复原得 S(II)、S(VI) 态次级醇，经胺化得同源胺，丰厚硫杂环丁烷构建块的结构与功用多样性。
3-酮基硫杂环丁烷与安稳叶立德经 Wittig 反响，生成 α,β-不饱和酯和丙烯腈。丙烯腈经复原、水解得硫杂环丁基乙酸，再氧化为 S(VI) 态砜羧酸；腈还可复原为胺并进一步氧化，取得 S(VI) 态胺类同源衍生物。
以硫杂环丁基乙酸为质料，经硼烷复原得醇，mCPBA 氧化为 S(VI) 态砜醇。砜醇经过亲核替代等反响，成功制备溴化物和磺酰氯，完成了羧酸类前体向不同功用基团的高效转化。
针对3,3-二替代衍生物，以腈类为质料，经脱质子-烷基化在 C(3) 位引进甲基，得到 3,3-二替代腈。该产品经水解得羧酸，经 Curtius 重排得伯胺，构建了完好的 3,3-二替代衍生物组成链条。
氧杂环丁烷经 HBr 开环、分子内 S-烷基化环化得醇。醇经甲磺酰化、亲核替代得叠氮化物，氧化为 S(VI) 态砜后，催化氢化复原叠氮基得胺，开发了简练组成道路，过程精简且反响高效。
此外，经一步光催化反响，氧代环丁烷中氧原子可转变为氮原子、硫原子等（O→S、O→N、O→C），用于药物后期官能化，简化杂乱药物组成。
3-甲基替代醇经两步氧化得 S(VI) 态羧酸，经过改进的 DPPA 介导 Curtius 重排，经酸性后处理得胺盐酸盐。该途径弥补了传统二醇环化法产率低的缺点，为 3-甲基-3-替代 S(VI) 态胺供给较为牢靠计划。
以 3-甲基替代醇为中间体，经甲磺酰化活化羟基，再经过亲核替代引进硫醇基团，或经特定氧化转化为磺酰氯。高效制备出溴化物、硫醇、磺酰氯三种功用差异化衍生物，丰厚了 3,3-二替代构建块库。
为验证药用价值，将 3,3-二替代硫杂环丁烷胺引进抗菌药物磺胺醋酰结构。经过胺与对硝基苯磺酰氯磺化，再依据硫氧化态挑选 Zn/NH4Cl 或 Pd 催化氢化复原硝基，成功制备出磺胺醋酰的异电子等排类似物。
为明晰硫杂环丁烷化合物的运用价值，研讨团队将其与药物研制中常用的氧杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环丁烷类似物进行体系比照，要点研讨了 pKa和 LogD两项要害理化目标，提醒了明晰的结构-性质联系：
羧酸类：S(VI) 态砜羧酸 pKa 低至 3.22，S(IV) 态亚砜羧酸 pKa=3.72，均强于氧杂环丁烷羧酸，酸性增强有助于改进化合物水溶性和生物利费用。
胺类：S(VI) 态砜胺 pKa=5.41，较环丁烷胺下降超 4 个单位；S(II) 态胺碱性与其他杂环胺挨近，可经过调理氧化态精准操控胺基的碱性强度。
S(II) 态硫杂环丁烷：LogD 值为 1.87，与环丁烷高度挨近，可作为（环）烷烃类似物在药物规划中运用。
S(IV)/(VI)态亚砜：S(IV) 态亚砜（LogD=0.4）和 S(VI) 态砜（LogD=0.7）的亲脂性显着下降，且均低于以高亲水性著称的氧杂环丁烷（LogD=0.8），极性优势杰出，适用于需求改进水溶性的药物分子规划。